شماره تلفن : 09307584802

خانه ژورنال دانشجویان ایران

Iranian Students Article House

فلوروکینولون ها: مکانیسم عملکرد، تقسیم بندی و ایجاد مقاومت

Fluoroquinolones: mechanism of action, classification, and development of resistance

DOI: https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2004.01.005

۲۰۰۴

 

Abstract
The fluoroquinolones represent an evolving class of broad-spectrum antimicrobial agents used in the prevention and treatment of a variety of ocular infections; however, resistance to currently available agents in the class has been emerging among ocular pathogens. This article reviews the mechanism of action of existing and new fluoroquinolones and discusses the structure–activity relationship of the fluoroquinolones as it relates to the classification of these compounds. This article also highlights the mechanism of resistance among common ocular pathogens and discusses the potential need for newer fluoroquinolones in ophthalmology.
Keywords: antimicrobials, fluoroquinolones, mechanisms of action, ocular infections, resistance topoisomerases

 

دانلود مقاله انگلیسی

 

فلوروکینولون ها: مکانیسم عملکرد، تقسیم بندی و ایجاد مقاومت

چکیده : فلوروکینولون ها یک دسته از آنتی بیوتیک های وسیع الطیف مورد استفاده در پیشگیری و درمان انواع مختلفی از عفونت های چشمی می باشند، با این وجود، مقاومت به مواد در دسترس موجود در این دسته، در میان میکروب های بیماری های زای چشمی ایجاد شده است. این مقاله، روش عملکرد فلوروکینولون های موجود و جدید و ارتباط ساختار و فعالیت فلوروکینولون ها را بحث می کند که در ارتباط با تقسیم بندی این ترکیبات می باشد. همچنین این مقاله، مکانیسم مقاومت در میان عوامل بیماری زای چشمی را نشان داده و پتانسیل مورد نیاز برای فلوروکینولون ها را در چشم پزشکی مورد بحث قرار می دهد.
کلید واژه ها: داروی های ضد میکروبی، فلوروکینولون ها، مکانیسم عملکرد، عفونت های چشمی، مقاومت توپوایزومرازها.

عفونت های چشمی، هم انواع سطحی و هم انواع عمقی، مانند التهاب ملتحمه، زخم های قرنیه و التهاب داخل کره چشم ناشی از انواع مختلفی از عفونت های باکتریایی، ویروسی و قارچی می باشند. برهمین اساس، انواع عوامل ضد میکروبی موجود در پیشگیری و درمان این عفونت ها، شامل داروهای ضد ویروسی، ضد قارچی و ضد باکتریایی می باشند.
داروهای معمول ضد باکتریایی موضعی مورد استفاده در درمان عفونت های چشمی شامل سولفانامیدها، آمینوگلیکوزیدها، ترکیبات پلی میکسین و فلوروکینولون ها می باشند.
فلوروکینولون ها یک دسته از داروهای در حال گسترش از داروهای ضد باکتریایی وسیع الطیف می باشند که گونه های باکتریایی گرم منفی و بی هوازی مسئول عفونت های چشمی را پوشش می دهند. این داروهای ضد باکتریایی در حوزه بیماری های چشمی به این دلیل معروف شده اند که معادل درمان های ترکیبی در درمان عفونت های چشمی می باشند. همچنین فلوروکینولون هادر مقابل انواع مختلفی از باکتری های گرم مثبت نیز فعال هستند، از جمله گونه های استرپتوکوکی و استافیلوکوکی، با این وجود مقاومت در میان برخی گونه ها ایجاد شده است.
این مقاله به صورت خلاصه، مکانیسم های عملکرد و تقسیم بندی فلوروکینولون ها را ارائه نموده است. همچنین این مقاله به بررسی مقاومت به فلوروکینولون ها از دیدگاه مکانیسمی پرداخته و نقش بالقوه برای مواد جدیدتر در این دسته را تعیین می نماید.

مکانیسم عملکرد
فلوروکینولون ها، با مهار دو آنزیم در سنتز DNA باکتریایی عمل می کنند که هر دو آن ها، توپوایزومرازهای باکتریایی می باشند که سلول های انسانی ندارند و برای رونویسی DNA باکتریایی ضروری هستند، در نتیجه این عوامل دارویی می توانند هم اختصاصی و هم کشنده باشند. توپوایزومرازهای DNA، مسئول جداسازی رشته های DNA دو رشته ای باکتریایی می باشند، که رشته دیگر DNA را در این ناحیه شکسته شده شکل می دهند، و سپس رشته های اولیه جدا شده را می بندند.
به صورت اختصاصی، فلوروکینولون ها، DNA ژیراز و توپوایزومراز ۴ را مهار می کنند. آنزیم DNA ژیراز، عامل ایجاد چرخش های پیچشی منفی در DNA دو رشته ای باکتریایی در کل چنگال رونویسی می باشد، همچنین جداسازی کروموزوم های دختری را تسهیل می نماید. این فعالیت برای مهار رونویسی DNA ضروری است و امکان اتصال اولیه پروتئین ها را فراهم می کند. آنزیم DNA ژیراز، متشکل از دو بخش GyrA و دو زیرواحد GyrB می باشد که توسط ژن های gyrA و gyrB کدگذاری شده اند. انزیم توپوایزومراز ۴، مسئول جداسازی است، یعنی ارتباطات داخلی کروموزوم های دختری را جدا کرده و به علاوه امکان جدا شدن در دو سلول دختری را در انتهای فرایند رونویسی فراهم می کند. آنزیم توپوایزومراز ۴ متشکل از چهار زیر واحد مونومری یکنواخت می باشد، دو زیرواحد ParC (GrlA در استافیلوکوکوس اورئوس) و دو زیرواحد ParE (GrlB در S.aureus) که به ترتیب توسط ژن های parC و pare کد می شوند. ساختار و عملکرد ژن های DNA و توپوایزومراز ۴ در تصویر ۱ آورده شده اند.
فلوروکینولون ها، با ترکیبات DNA پیونده شده با آنزیم ها تداخل ایجاد می کنند (یعنی DNA ژیراز با DNA باکتریایی یا توپوایزومراز ۴ با DNA باکتریایی) تا تغییرات شکل شناختی ایجاد کنند که منجر به مهار فعالیت طبیعی انزیم ها می شوند. در نتیجه، ترکیبات جدید دارو- آنزیم-DNA باعث محدود شدن پیشرفت چنگال رونویسی و مهار تولید DNA طبیعی باکتری و به میزان زیادی مرگ سلولی سریع باکتری می شود.


تصویر ۱٫ ساختار و عملکرد اصلی آنزیم DNA ژیراز و توپوایزومراز ۴٫

فلوروکوینولون های قدیمی تر، یک الگوی نبستا ثابت را در ارتباط با اختصاصیت مهار انزیمی در انواع مختلف باکتری ها نشان می دهند. اگرچه برخی درجات هم پوشانی هم وجود دارد، آنزیم DNA ژیراز تمایل دارد تا اولین هدف فلوروکینولون ها در باکتری های گرم منفی باشد، در حالی که توپوایزومراز ۴، معمولا هدف اولیه در باکتری های گرم مثبت است.
این اختصاصیت در روش عملکرد دارای کاربردهای مهمی در ایجاد مقاومت به فلوروکینولون های قدیمی و کارایی فلوروکینولون های جدید در مقابل گونه های مقاوم می باشد. داده های به دست آمده از کارازمایی های بالینی در گونه های جهش یافته مقاوم، پیشنهاد می کنند که فلوروکینولون های نسل چهار جدید تر (تقسیم بندی و ارتباطات ساختار-عملکرد را مشاهده نمایید)، احتمالا یک مکانیسم پیوند دو طرفه در عملکرد دارند هر دو آنزیم های DNA ژیراز و توپوایزومراز ۴ را در باکتری های گرم مثبت مهار می نمایند. اگرچه مقداری شک وجود دارد که فعالیت دو جانبه فلوروکینولون ها براساس مطالعات آنزیمی و ژنتیکی می باشد، و توافق عمومی این است که برخی داروهای جدید تر مانند گاتی فلوکساسین و موسی فلوکساسین دارای فعالیت دو جانبه می باشند. به علت نادر بودن جهش های دو جانبه، استفاده از چنین داروهایی می تواند به صورت بالقوه عامل محدوده کننده ایجاد مقاومت به فلوروکینولون ها باشد.

تقسیم بندی و ارتباطات ساختار- فعالیت
تعدادی از انواع روش های تقسیم بندی در مقالات برای تشریح دسته کینولون ها در آنتی بیوتیک ها انجام شده اند و این موضوع هنوز هم مورد بحث می باشد. در این جا، ما مجموعه تقسیم بندی طراحی شده براساس نسل های مختلف کینولون ها را ارائه کرده ایم که با کاربردهای بالینی ارتباط دارند. این مجموعه متمرکز بر فلوروکینولون های مورد استفاده در بیماری های عفونی چشمی می باشد و ارتباطات ساختار-عملکرد از ترکیبات مربوطه ارائه شده اند.
کینولون ها، مولکول های مصنوعی ایجاد شده از طریق اصلاح ساختار ۴- کینولون می باشند. اولین کینولون ایجاد شده نالیدیکسیک اسید بود که دارای فعالیت محدود در مقابل باکتری های گرم منفی می باشد. استفاده بالینی از این آنتی بیوتیک، محدود به درمان عفونت های دستگاه ادراری بدون عارضه می باشد. اصلاح ساختاری این کینولون های نسل اول، در تلاش برای گسترش طیف فعالیت انجام شد. تغییرات ساختاری از کینولون ها، د تصویر ۳ خلاصه شده اند.


تصویر ۲٫ ساختار ۴-کینولون

اصلاحات ساختاری حاشیه ای به صورت اولیه انجام شدند تا برخی ترکیبات اولیه نسل دوم را مانند اوکسولینیک اسید و سینوکساسین ایجاد کنند. تغییرات اساسی بیشتر در پوشش باکتری های گرم منفی، شامل فعالیت ضد سودومونایی، با جایگزینی پیپرازین در موقعیت R7 به دست آمد، که نتیجه آن تولید پیپمیدیک اسید بود (تصویر ۳). اگرچه برخی درجات افزایش فعالیت ضد باکتریایی مشاهده شد، استفاده بالینی از کینولون های نسل دوم به خاطر فراهمی زیستی عمومی کم و خطر مسمومیت کلیوی، محدود باقی ماند.
کینولون های نسل سوم، با فلوئوردار کردن موقعیت R6 تولید شدند که تقسیم بندی ترکیبات آینده به عنوان فلوروکینولون ها را به خود اختصاص دادند. فعالیت ضد باکتری های گرم مثبت با فلوئور دار شدن در این موقعیت ارتباط دارد، که باعث می شود که در محلول های چشمی برای ترکیبات نسل سوم انتخابی، حلالیت داشته باشند، در نتیجه کارایی بالینی کینولون ها در حوزه چشم پزشکی گسترش می یابد.
نورفلوکساسین، اولین کینولون استفاده شده در درمان عفونت های چشمی بود، که برای درمان التهاب باکتریایی ملتحمه معرفی شد.
نورفلوکساسین دارای فعالیت ضد سودومونایی بود و همچنین فعالیت علیه باسیل های گرم منفی، البته فعالیتش در مقابل باکتری های گرم مثبت مستعد، کم بود. کربن برای جایگزینی نیتروژن در موقعیت x با اصلاح زنجیره های طرفی در موقعیت R1 و R8، باعث ایجاد ترکیبات نسل سوم با عملکرد بهتر شد. افزودن حلقه سیکلوپروپیل در موقعیت R1، عامل ایجاد سیپروفلوکساسین بوده است، و همچنین افزودن یک حلقه شش ضلعی پیریدوبنزوکاسازین بین موقعیت های R1 و R8، منجر به تولید اوفلوکساسین شد. هر دو باعث افزایش حساسیت باکتری های گرم مثبت و افزایش فعالیت در مقابل باکتری های گرم مثبت در عفونت های چشمی شدند.


تصویر ۳٫ تغییرات ساختاری فلوروکینولون ها.

همچنین اوفلوکساسین دارای فعالیت علیه باکتری های بی هوازی از جمله پروپیونی باکتریوم آکنه می باشد. لووفلوکساسین، که با جداسازی انانتیومر فعال اوفلوکساسین ایجاد شده، باعث افزایش حساسیت باکتری های گرم مثبت از جمله گونه های حساس استرپتوکوکوس پنومونیه و استرپتوکوکوس ویریدانس شده است. پوشش افزایش یافته از این کینولون های جدید نسل سوم، باعث شده که ترکیبات ارجحی برای درمان های موضعی خط اول در عفونت هایی مانند عفونت باکتریایی قرنیه باشند.
ایجاد مقاومت در میان عوامل بیماری زای چشمی، نسبت به فلوروکینولون های نسل سوم، مخصوصا در باکتری های گرم مثبت، عامل ایجاد داروهای جدید بوده است. افزودن یک زنجیره جانبی متوکسی در موقعیت R8، باعث ایجاد ترکیبات نسل چهارم از جمله گاتی فلوکساسین و موکسی فلوکساسین شد. موکسی فلوکساسین، همچنین یک ساختار دوحلقه ای متصل به R7 می باشد. گاتی فلوکساسین، همچنین دارای یک گروه متیل در حلقه پیپرازینیل می باشد.
این تغییرات می توانند امکان اجرای مکانیسم های دو طرفه در باکتری های گرم مثبت را علاوه بر کاهش ورود به سلول های باکتری فراهم کنند، به علاوه، طیف عملکردی این عوامل دارویی را افزایش می دهند تا شامل استرپتوکوکوس و استافیلوکوکوس ها و باکتری های مقاوم به داروهای نسل قبل باشند. گروه متوکسی همچنین به فعالیت بی هوازی اضافی در ترکیبات نسل چهارم اشاره دارد.

مکانیسم ایجاد مقاومت
مقاومت به فلوروکینولون ها، از دو مکانیسم اصلی ایجاد می شود: تغییرات در آنزیم های هدف دارو و تغییرات در دسترسی به آنزیم های هدف دارو. تغییرات در آنزیم های هدف دارو می تواند به جهش در انزیم DNA ژیراز و جهش در آنزیم توپوایزومراز ۴ تقسیم شود. این جهش ها، در میان انواع باکتری ها تفاوت دارند (یعنی باکتری های گرم منفی در مقابل باکتری های گرم مثبت)، که ناشی از تاثیر نسبی در ایجاد مقاومت به فلوروکینولون ها می باشند.
تغییرات در آنزیم DNA ژیراز، به صورت متداول تری در گونه های باکتریایی گرم منفی مقاوم به فلوروکینولون ها ایجاد می شود و می تواند بر هر دو زیرواحدهای gyrA و gyrB تاثیر بگذارند. جهش ها در زیرواحد gyrA در ناحیه ای قرار دارند که به عنوان ناحیه تعیین کننده مقاومت به کینولون ها نام دارد. این ناحیه (QRDR)، ناحیه کد کننده gyrA را نشان می دهد که در حین فعالیت آنزیم به DNA متصل است. رایج ترین جهش ها در این ناحیه، باعث ایجاد مقاومت از طریق کاهش تمایل دارو به ترکیب آنزیم DNA ژیراز تغییر یافته می باشند. جهش های gyrB به میزان کمتری نسبت به جهش ای gyrA رخ می دهند. این جهش ها در یک حوزه QRDR مشابه قرار می گیرند، با این وجود معین نیست که آیا جهش های gyrB در این ناحیه، بر اتصال به دارو اثر دارند یا نه. همچنین تغییرات gyrB می تواند عامل مقاومت های کمتری نسبت به جهش های gyrA باشند.
جهش های آنزیم های DNA ژیراز، هم در زیر واحد gyrA و هم در زیرواحد gyrB، در باکتری های گرم مثبت رخ می دهند، با این وجود به این دلیل که آنزیم DNA ژیراز معمولا یک هدف ثانویه برای توپوایزومراز ۴ در این گونه های باکتریایی می باشد، اهمیت نسبی این جهش ها هنوز مورد تردید است. آنزیم DNA ژیراز، می تواند هدف اولیه با گاتی فلوکساسین و موکسی فلوکساسین در استرپتوکوکوس پنومونیه باشد، به علاوه، در باکتری های گرم مثبت مقاوم به فلوروکینولون ها، تغییرات در هر دو زیرواحدهای DNA ژیراز، در حضور جهش های توپوایزومراز ۴ مشاهده شده اند.
جهش های توپوایزومراز ۴ به صورت گسترده ای در باکتری های گرم مثبت مقاوم به فلوروکینولون ها مطالعه شده اند، مخصوصا در S.aureus و استرپتوکوکس پنومونیه. مانند آنزیم DNA ژیراز، تغییرات می توانند در هر زیرواحدی رخ دهند، جهش ها در ParC متداول تر از جهش ها در ParE هستند و جهش های ParC یک نقش مهم در ایجاد مقاومت دارند. زیرواحد ParC دارای یک ناحیه QRDR مشابه است و مقاومت از طریق کاهش میل ترکیبی به دارو ایجاد می شود. تغییرات آنزیم توپوایزومراز ۴ نیز در باکتری های گرم منفی بررسی شده اند و می توانند نقش ثانویه ای در ایجاد مقاومت مانند جهش های ParC و ParE داشته باشند.
برای ایجاد دسترسی فلوروکینولون ها به اهداف دارویی سیتوپلاسمی شان، این عوامل باید از دیواره سلولی و غشای پلاسمایی در تمام باکتری ها بگذارند، و همچنین لایه خارجی باکتری های گرم منفی. یک مکانیسم جایگزین از مقاومت باکتریایی، از طریق بیان پمپ های جریان مرتبط با غشای عامل مقاومت چند دارویی ایجاد شده که می تواند به صورت فعالانه، دارو را از سلول باکتری خارج کند.
پمپ های جریان مقاومت چند دارویی، می توانند فعالیت فلوروکینولون ها را کم کرده و مقاومت اندکی ایجاد کنند. به علاوه، در باکتری های گرم منفی، سطوح کاهش یافته از پروتئین های غشای خارجی مسئول انتشار دارو می باشند، مانند انتشار عمومی پورین ها، که می تواند عامل کاهش تجمع دارو در سیتوپلاسم باشد. این روش کاهش انتشار دارو در سلول، مطابق با فعالیت پمپ های مقاومت چند دارویی برای ایجاد مقاومت در باکتری ها می باشد.
در حالی که خلاصه ای از مکانیسم های مقاومت ارائه شده، ارتباط جهش های مقاومت مختلف و آثار آن ها روی حساسیت به دارو، بحث نشده اند. به صورت مشابه، بحث مربوط به سطوح مختلف آسیب پذیری/ مقاومت در اشاره به نقاط حساسیت سرم و ارتباط این نقاط با عفونت ها و غلظت های ممکن دارویی در موقعیت های اناتومیکی مختلف بدن می باشند. برخی از این موضوعات، قبلا بحث شده اند، و به خوانندگان توصیه می شود که به مقاله Blondeau و Jacobs و همکارانشان مراجعه کنند. اگرچه این مقالات به صورت اختصاصی مقاومت، غلظت های دارویی و عفونت های چشمی را معین نمی کنند، اما موضوعات نقاط سرم برای عفونت های تمام محل های بدن را بیان نموده اند.

خلاصه
فلوروکینولون ها یک دسته متنوع از داروهای ضد باکتریایی با کاربردهای متعدد در بیماری های عفونی چشمی می باشند. مکانیسم عمل ان ها به صورت اختصاصی، شامل هدف قرار دادن تولید DNA باکتریایی است، ایجاد نسل هایی از این ترکیبات، باعث بهبود پوشش وسیع الطیف آن ها می شود. علی رغم تولید این داروهای جدید، گونه های باکتریایی به صورت موازی رشد کرده اند و مکانیسم های مقاومت باکتریایی جدیدی را شکل داده اند.
فلوروکینولون های نسل چهار موضوعی گاتی فلوکساسین و موکسی فلوکساسین اخیرا توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده امریکا برای بیماری های چشمی تایید شده اند. آن ها پیشرفته ترین ترکیبات در این دسته هستند و یک مکانیسم ارتباط دو جانبه منحصر به فرد را در باکتری های گرم مثبت شکل می دهند و عملکرد علیه گونه های مقاوم دارند. اگرچه شواهد بالینی بیشتر از کارایی ان ها در پیشگیری و درمان عفونت های چشمی مورد نیاز است، یک نیاز فزاینده به ترکیبات با این ماهیت برای مقابله با ایجاد مقاومت وجود دارد.

روش تحقیق مقاله
یک مقاله تحقیقاتی برای این عنوان، براساس تحقیقات در پایگاه داده Medline از سال ۱۹۹۶ تاکنون انجام شده و از ترکیبات متنوعی از تحقیقات روی عفونت های چشمی، فلوروکینولون ها، تقسیم بندی، نسل ها، مکانیسم عمل و ساختار، فعالیت، DNA ژیراز، توپوایزومراز ۴ و مقاومت استفاده نموده است. مقالات انگلیسی مربوطه و یا چکیده های ان ها برای بررسی انتخاب شده اند. مقالات در مراجع مقالات این مجله آورده شده اند. مقالات اشاره شده در این مقاله برخی اطلاعاتی را به دست می دهند که در حال حاضر در مورد فلوروکینولون ها وجود دارند و من از مجموعه مشابهی از مقالات منتشر شده اخیر با پوشش طیف وسیعی از مواد اگاه هستم.

من سامان نصیری نویسنده این مقاله هستم.

تاریخ انتشار: 6 سپتامبر 2020
67 بازدید

مطالب مرتبط

دیدگاه ها

مجوزها و نمادها


logo-samandehi

پل های ارتباطی با ما …

تبریز ، بخش مقصودیه ، خیابان ارتش جنوبی، کوچه شهید شهابی ، بن بست باغچه ، پلاک ۸۷ ، طبقه 4
تلفن تماس : 04135421108-09307584802
ایمیل : entofa@gmail.com


Unit4,No87,Baghcheh Alley,South Artesh ST,Azadi ave,MAGHSUDIYEH, Tabriz, Iran
کلیه حقوق این وب سایت محفوظ می باشد . طراحی و توسعه آلسن وب    All rights reserved © 2020 Entofa