شماره تلفن : 09307584802

خانه ژورنال دانشجویان ایران

Iranian Students Article House

SARS-CoV-2 یک ویروس آزمایشگاهی و یا ویروس دستکاری شده هدفمند نیست.

Nature Medicine, Published: 17 March 2020

DOI: 10.1038/s41591-020-0820-9

The proximal origin of SARS-CoV-2

Kristian G. Andersen, Andrew Rambaut, W. Ian Lipkin, Edward C. Holmes & Robert F. Garry

To the Editor — Since the first reports of novel pneumonia (COVID-19) in Wuhan, Hubei province, China, there has been considerable discussion on the origin of the causative virus, SARS-CoV-2 (also referred to as HCoV-19). Infections with SARS-CoV-2 are now widespread, and as of 11 March 2020, 121,564 cases have been confirmed in more than 110 countries, with 4,373 deaths. SARS-CoV-2 is the seventh Coronavirus known to infect humans; SARS-CoV, MERSCoV and SARS-CoV-2 can cause severe disease, whereas HKU1, NL63, OC43 and 229E are associated with mild symptoms. Here we review what can be deduced about the origin of SARS-CoV-2 from comparative analysis of genomic data. We offer a perspective on the notable features of the SARS-CoV-2 genome and discuss scenarios by which they could have arisen. Our analyses clearly show that SARS-CoV-2 is not a laboratory construct or a purposefully manipulated virus

Notable features of the SARS-CoV-2 genome

Our comparison of alpha- and betacoronaviruses identifies two notable genomic features of SARS-CoV-2: (i) on the basis of structural studies and biochemical experiments, SARS-CoV-2 appears to be optimized for binding to the human receptor ACE2; and (ii) the spike protein of SARSCoV-2 has a functional polybasic (furin) cleavage site at the S1–S2 boundary through the insertion of 12 nucleotides, whichadditionally led to the predicted acquisition of three O-linked glycans around the site

A. Mutations in the receptor-binding domain of SARS-CoV-2. The receptorbinding domain (RBD) in the spike protein is the most variable part of the coronavirus genome. Six RBD amino acids have been shown to be critical for binding to ACE2 receptors and for determining the host range of SARS-CoV-like viruses. With coordinates based on SARS-CoV, they are Y442, L472, N479, D480, T487 and Y4911, which correspond to L455, F486, Q493, S494, N501 and Y505 in SARS-CoV-2. Five of these six residues differ between SARSCoV-2 and SARS-CoV (Fig. 1a). On the basis of structural studies7–۹ and biochemical experiments, SARS-CoV-2 seems to have an RBD that binds with high affinity to ACE2 from humans, ferrets, cats and other species with high receptor homology

While the analyses above suggest that SARS-CoV-2 may bind human ACE2 with high affinity, computational analyses predict that the interaction is not ideal7 and that the RBD sequence is different from those shown in SARS-CoV to be optimal for receptor binding. Thus, the high-affinity binding of the SARS-CoV-2 spike protein to human ACE2 is most likely the result of natural selection on a human or human-like ACE2 that permits another optimal binding solution to arise. This is strong evidence that SARS-CoV-2 is not the product of purposeful manipulation

B. Polybasic furin cleavage site and O-linked glycans. The second notable feature of SARS-CoV-2 is a polybasic cleavage site (RRAR) at the junction of S1 and S2, the two subunits of the spike8 (Fig. 1b). This allows effective cleavage by furin and other proteases and has a role in determining viral infectivity and host range. In addition, a leading proline is also inserted at this site in SARS-CoV-2; thus, the inserted sequence is PRRA (Fig. 1b). The turn created by the proline is predicted to result in the addition of O-linked glycans to S673, T678 and S686, which flank the cleavage site and are unique to SARS-CoV-2 (Fig. 1b). Polybasic cleavage sites have not been observed in related ‘lineage B’ betacoronaviruses, although other human betacoronaviruses, including HKU1 (lineage A), have those sites and predicted O-linked glycans. Given the level of genetic variation in the spike, it is likely that SARS-CoV-2-like viruses with partial or full polybasic cleavage sites will be discovered in other species. The functional consequence of the polybasic cleavage site in SARS-CoV-2 is unknown, and it will be important to determine its impact on transmissibility and pathogenesis in animal models. Experiments with SARS-CoV have shown that insertion of a furin cleavage site at the S1–S2 junction enhances cell–cell fusion without affecting viral entry. In addition, efficient cleavage of the MERS-CoV spike enables MERS-like coronaviruses from bats to infect human cells. In avian influenza viruses, rapid replication and transmission in highly dense chicken populations selects for the acquisition of polybasic cleavage sites in the hemagglutinin (HA) protein, which serves a function similar to that of the coronavirus spike protein. Acquisition of polybasic cleavage sites in HA, by insertion or recombination, converts low-pathogenicity avian influenza viruses into highly pathogenic forms. The acquisition of polybasic cleavage sites by HA has also been observed after repeated passage in cell culture or through animals. The function of the predicted O-linked glycans is unclear, but they could create a ‘mucin-like domain’ that shields epitopes or key residues on the SARS-CoV-2 spike protein. Several viruses utilize mucinlike domains as glycan shields involved immunoevasion. Although prediction of O-linked glycosylation is robust, experimental studies are needed to determine if these sites are used in SARS-CoV-2

Theories of SARS-CoV-2 origins

It is improbable that SARS-CoV-2 emerged through laboratory manipulation of a related SARS-CoV-like coronavirus. As noted above, the RBD of SARS-CoV-2 is optimized for binding to human ACE2 with an efficient solution different from those previously predicted. Furthermore, if genetic manipulation had been performed, one of the several reverse-genetic systems available for betacoronaviruses would probably have been used. However, the genetic data irrefutably show that SARSCoV-2 is not derived from any previously used virus backbone. Instead, we propose two scenarios that can plausibly explain the origin of SARS-CoV-2: (i) natural selection in an animal host before zoonotic transfer; and (ii) natural selection in humans following zoonotic transfer. We also discuss whether selection during passage could have given rise to SARS-CoV-2

A. Natural selection in an animal host before zoonotic transfer. As many early cases of COVID-19 were linked to the Huanan market in Wuhan, it is possible that an animal source was present at this location. Given the similarity of SARSCoV-2 to bat SARS-CoV-like coronaviruses2, it is likely that bats serve as reservoir hosts for its progenitor. Although RaTG13, sampled from a Rhinolophus affinis bat1, is ~96% identical overall to SARS-CoV-2, its spike diverges in the RBD, which suggests that it may not bind efficiently to human ACE27 (Fig. 1a). Malayan pangolins (Manis javanica) illegally imported into Guangdong province contain coronaviruses similar to SARSCoV-2. Although the RaTG13 bat virus remains the closest to SARS-CoV-2 across the genome, some pangolin coronaviruses exhibit strong similarity to SARS-CoV-2 in the RBD, including all six key RBD residues (Fig. 1). This clearly shows that the SARS-CoV-2 spike protein optimized for binding to human-like ACE2 is the result of natural selection. Neither the bat betacoronaviruses nor the pangolin betacoronaviruses sampled thus far have polybasic cleavage sites. Although no animal coronavirus has been identified that is sufficiently similar to have served as the direct progenitor of SARS-CoV-2, the diversity of coronaviruses in bats and other species is massively undersampled. Mutations, insertions and deletions can occur near the S1–S2 junction of coronaviruses, which shows that the polybasic cleavage site can arise by a natural evolutionary process. For a precursor virus to acquire both the polybasic cleavage site and mutations in the spike protein suitable for binding to human ACE2, an animal host would probably have to have a high population density (to allow natural selection to proceed efficiently) and an ACE2-encoding gene that is similar to the human ortholog

Fig. 1 | Features of the spike protein in human SARS-CoV-2 and related coronaviruses. a, Mutations in contact residues of the SARS-CoV-2 spike protein. The spike protein of SARS-CoV-2 (red bar at top) was aligned against the most closely related SARS-CoV-like coronaviruses and SARS-CoV itself. Key residues in the spike protein that make contact to the ACE2 receptor are marked with blue boxes in both SARS-CoV-2 and related viruses, including SARS-CoV (Urbani strain). b, Acquisition of polybasic cleavage site and O-linked glycans. Both the polybasic cleavage site and the three adjacent predicted O-linked glycans are unique to SARS-CoV-2 and were not previously seen in lineage B betacoronaviruses. Sequences shown are from NCBI GenBank, accession codes MN908947, MN996532, AY278741, KY417146 and MK211376. The pangolin coronavirus sequences are a consensus generated from SRR10168377 and SRR10168378 (NCBI BioProject PRJNA573298)

B. Natural selection in humans following zoonotic transfer. It is possible that a progenitor of SARS-CoV-2 jumped into humans, acquiring the genomic features described above through adaptation during undetected human-to-human transmission. Once acquired, these adaptations would enable the pandemic to take off and produce a sufficiently large cluster of cases to trigger the surveillance system that detected it. All SARS-CoV-2 genomes sequenced so far have the genomic features described above and are thus derived from a common ancestor that had them too. The presence in pangolins of an RBD very similar to that of SARS-CoV-2 means that we can infer this was also probably in the virus that jumped to humans. This leaves the insertion of polybasic cleavage site to occur during human-to-human transmission. Estimates of the timing of the most recent common ancestor of SARS-CoV-2 made with current sequence data point to emergence of the virus in late November 2019 to early December 201923, compatible with the earliest retrospectively confirmed cases. Hence, this scenario presumes a period of unrecognized transmission in humans between the initial zoonotic event and the acquisition of the polybasic cleavage site. Sufficient opportunity could have arisen if there had been many prior zoonotic events that produced short chains of human-to human transmission over an extended period. This is essentially the situation for MERS-CoV, for which all human cases are the result of repeated jumps of the virus from dromedary camels, producing single infections or short transmission chains that eventually resolve, with no adaptation to sustained transmission. Studies of banked human samples could provide information on whether such cryptic spread has occurred. Retrospective serological studies could also be informative, and a few such studies have been conducted showing low-level exposures to SARSCoV-like coronaviruses in certain areas of China. Critically, however, these studies could not have distinguished whether exposures were due to prior infections with SARS-CoV, SARS-CoV-2 or other SARSCoV- like coronaviruses. Further serological studies should be conducted to determine the extent of prior human exposure to SARS-CoV-2

C. Selection during passage. Basic research involving passage of bat SARS-CoV-like coronaviruses in cell culture and/or animal models has been ongoing for many years in biosafety level 2 laboratories across the world, and there are documented instances of laboratory escapes of SARS-CoV28. We must therefore examine the possibility of an inadvertent laboratory release of SARS-CoV-2. In theory, it is possible that SARS-CoV-2 acquired RBD mutations (Fig. 1a) during adaptation to passage in cell culture, as has been observed in studies of SARS-CoV. The finding of SARS-CoVlike coronaviruses from pangolins with nearly identical RBDs, however, provides a much stronger and more parsimonious explanation of how SARS-CoV-2 acquired these via recombination or mutation19. The acquisition of both the polybasic cleavage site and predicted O-linked glycans also argues against culture-based scenarios. New polybasic cleavage sites have been observed only after prolonged passage of low-pathogenicity avian influenza virus in vitro or in vivo17. Furthermore, a hypothetical generation of SARS-CoV-2 by cell culture or animal passage would have required prior isolation of a progenitor virus with very high genetic similarity, which has not been described. Subsequent generation of a polybasic cleavage site would have then required repeated passage in cell culture or animals with ACE2 receptors similar to those of humans, but such work has also not previously been described. Finally, the generation of the predicted O-linked glycans is also unlikely to have occurred due to cell-culture passage, as such features suggest the involvement of an immune system

Conclusions

In the midst of the global COVID-19 public-health emergency, it is reasonable to wonder why the origins of the pandemic matter. Detailed understanding of how an animal virus jumped species boundaries to infect humans so productively will help in the prevention of future zoonotic events. For example, if SARS-CoV-2 pre-adapted in another animal species, then there is the risk of future re-emergence events. In contrast, if the adaptive process occurred in humans, then even if repeated zoonotic transfers occur, they are unlikely to take off without the same series of mutations. In addition, identifying the closest viral relatives of SARS-CoV-2 circulating in animals will greatly assist studies of viral function. Indeed, the availability of the RaTG13 bat sequence helped reveal key RBD mutations and the polybasic cleavage site. The genomic features described here may explain in part the infectiousness and transmissibility of SARS-CoV-2 in humans. Although the evidence shows that SARSCoV-2 is not a purposefully manipulated virus, it is currently impossible to prove or disprove the other theories of its origin described here. However, since we observed all notable SARS-CoV-2 features, including the optimized RBD and polybasic cleavage site, in related coronaviruses in nature, we do not believe that any type of laboratory based scenario is plausible. More scientific data could swing the balance of evidence to favor one hypothesis over another. Obtaining related viral sequences from animal sources would be the most definitive way of revealing viral origins. For example, a future observation of an intermediate or fully formed polybasic cleavage site in a SARS-CoV-2-like virus from animals would lend even further support to the natural-selection hypotheses. It would also be helpful to obtain more genetic and functional data about SARSCoV-2, including animal studies. The identification of a potential intermediate host of SARS-CoV-2, as well as sequencing of the virus from very early cases, would similarly be highly informative. Irrespective of the exact mechanisms by which SARSCoV-2 originated via natural selection, the ongoing surveillance of pneumonia in humans and other animals is clearly of utmost importance

Kristian G. Andersen, Andrew Rambaut , W. Ian Lipkin, Edward C. Holmes and Robert F. Garry

Department of Immunology and Microbiology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA. cripps Research Translational Institute, La Jolla, CA, USA. 3Institute of Evolutionary Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, UK. 4Center for Infection and Immunity, Mailman School of Public Health of Columbia University, New York, NY, USA. 5Marie Bashir Institute for Infectious Diseases and Biosecurity, School of Life and Environmental Sciences and School of Medical Sciences, The University of Sydney, Sydney, Australia. Tulane University, School of Medicine, Department of Microbiology and Immunology, New Orleans, LA, USA. Zalgen Labs, Germantown, MD, USA
e-mail: andersen@scripps.edu

Published online: 17 March 2020
https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9

.

PERSIAN TRANSLATION / ترجمه رایگان فارسی مقاله

منشأ تقریبی SARS-CoV-2

از آنجا که اولین گزارش های مربوط به ذات الریه (COVID-19) در ووهان ، استان هوبی ، چین است، بحث قابل توجهی در مورد منشاء ویروس ایجاد کننده SARS-CoV-2 ( همچنین به آن HCoV-19 نیز گفته می شود ) صورت گرفته است. عفونت های SARS-CoV-2 در حال حاضر گسترده است ، و از ۱۱ مارس ۲۰۲۰ ، ۱۲۱۵۶۴ مورد مبتلا در بیش از ۱۱۰ کشور جهان تأیید شده است که ۴۳۷۳ مورد از آنها درگذشته اند.
SARS-CoV-2 هفتمین ویروس از سلسله ویروس های کرونا ویروس است که به عفونت های انسانی معروف است. SARS-CoV ، MERS-CoV و SARS-CoV-2 می توانند باعث بیماری شدید شوند ، در حالی که HKU1 ، NL63 ، OC43 و ۲۲۹E با علائم خفیف همراه هستند. در اینجا ما آنچه را می توان در مورد منشا SARS-CoV-2 از تجزیه و تحلیل مقایسه ای داده های ژنومی استنباط کرد ، بررسی می کنیم. ما یک چشم انداز در مورد ویژگی های قابل توجه ژنوم SARS-CoV-2 ارائه می دهیم و در مورد سناریوهایی که می توانند بوجود آمده باشند ، بحث می کنیم. تجزیه و تحلیلهای ما به روشنی نشان می دهد که SARS-CoV-2 یک ویروس آزمایشگاهی یا ویروس دستکاری شده هدفمند نیست.

ویژگی های قابل توجه ژنوم SARS-CoV-2
مقایسه ما از آلفا و بتا کرونا ویروس ها باعث شناسایی دو ویژگی ژنومی قابل توجه در SARS-CoV-2 شد : (الف) بر اساس مطالعات ساختاری و آزمایشات بیوشیمیایی ، SARS-CoV-2 به نظر می رسد برای اتصال به گیرنده انسانی ACE2 بهینه شده است. و (ب) پروتئین سنبله SARS-CoV-2 دارای یک محل برش پلیباسی (فورین) عملکرد در مرز S1-S2 از طریق قرار دادن ۱۲ نوکلئوتید ، که علاوه بر این به دستیابی پیش بینی شده از سه گلیکان O-linked در اطراف محل منجر شده است.

الف. جهش در حوزه گیرنده اتصال SARS-CoV-2
دامنه اتصال گیرنده (RBD) در پروتئین سنبله متغیرترین قسمت ژنوم coronavirus است. شش اسید آمینه RBD نشان داده شده است که برای اتصال به گیرنده های ACE2 و برای تعیین دامنه میزبان ویروس های مشابه SARS-CoV بسیار مهم است. با مختصات مبتنی بر SARS-CoV ، آنها Y442، L472، N479، D480، T487 و Y4911 هستند که مطابق با L455، F486، Q493، S494، N501 و Y505 در SARS-CoV-2 هستند. پنج مورد از این شش مانده بین SARS-CoV-2 و SARS-CoV متفاوت است (شکل ۱a). براساس مطالعات ساختاری و آزمایشات بیوشیمیایی ، به نظر می رسد SARS-CoV-2 دارای RBD است که با انسان ، موش ها ، گربه ها و سایر گونه هایی که دارای هومولوژی گیرنده بالایی هستند ، با گیرندگی بالا به ACE2 متصل می شود.

شکل ۱: ویژگی های پروتئین سنبله در SARS-CoV-2 انسانی و کرونا ویروس های مرتبط.

(الف). جهش در باقیمانده اتصال با پروتئین سنبله SARS-CoV-2. پروتئین سنبله SARS-CoV-2 (نوار قرمز در بالا) در برابر کورو ویروسهای نزدیک به SARS-CoV مانند و خود SARS-CoV مرتبط بود. باقیمانده های کلیدی در پروتئین سنبله که با گیرنده ACE2 ارتباط برقرار می کنند با جعبه های آبی در هر دو SARS-CoV-2 و ویروس های مرتبط ، از جمله SARS-CoV (سویه اروبانی) مشخص شده اند. (ب). بدست آوردن محل برش پلیباسی و گلیکان های وابسته به O هر دو محل شکاف پلیباسی و سه گلیکان وابسته به O پیش بینی شده مجاور برای SARS-CoV-2 منحصر به فرد هستند و قبلاً در دودمان و خانواده بتا کرونا ویروس ها دیده نمی شدند. توالی نشان داده شده از NCBI GenBank ، کدهای الحاق MN908947 ، MN996532 ، AY278741 ، KY417146 و MK211376 است. توالی پنگولین کرونا ویروس یک اجماع حاصل از SRR10168377 و SRR10168378 است (NCBI BioProject PRJNA573298) .

در حالی که تجزیه و تحلیل های بالا نشان می دهد که SARS-CoV-2 ممکن است ACE2 انسان را با میل و میل بالایی به هم پیوند دهد ، تحلیل های محاسباتی پیش بینی می کند که تعامل ایده آل نیست و توالی RBD با آنچه در SARS-CoV نشان داده شده متفاوت است تا برای اتصال گیرنده بهینه باشد. بنابراین ، اتصال زیاد به پروتئین سنبله SARS-CoV-2 به ACE2 انسانی به احتمال زیاد نتیجه انتخاب طبیعی بر روی ACE2 انسانی یا شبه انسانی است که یک راه حل اتصال بهینه دیگر را ایجاد می کند. این شواهد محکمی است که SARS-CoV-2 محصول دستکاری هدفمند نیست.

ب. محل برش یا شکافتگی فورین پلیباسی و گلیکان های وابسته به O
دومین ویژگی قابل توجه SARS-CoV-2 یک محل برش پلیباسی (RRAR) در محل اتصال S1 و S2 ، دو زیرواحد سنبله است (شکل ۱b). این امر باعث می شود تا بتوان از طریق فرین و سایر پروتئازها موثر واقع شد و در تعیین عفونت ویروسی و دامنه میزبان نقش داشت. علاوه بر این ، یک پرولین پیشرو نیز در این سایت در SARS-CoV-2 درج شده است. بنابراین ، دنباله درج شده PRRA است (شکل ۱b). پیش بینی می شود که نوبت ایجاد شده توسط پرولین باعث اضافه شدن گلیکان های وابسته به O به S673 ، T678 و S686 می شود که قسمت شکاف را پهلو می گیرند و مختص SARS-CoV-2 هستند (شکل ۱b). سایتهای شکاف پلیباسی در بتاکرونا ویروسهای مربوط به “خاندان B” مشاهده نشده است ، اگرچه سایر بتاکرونا ویروسهای انسانی ، از جمله HKU1 (اصل و نسب A) ، این مکانها را دارند و گلیکان های وابسته به O را پیش بینی می کنند. با توجه به میزان تغییر ژنتیکی در سنبله ، به احتمال زیاد ویروس های مشابه SARS-CoV-2 با محل های جداشده جزئی یا کامل پلیباسی در گونه های دیگر کشف می شوند.
نتیجه عملکردی محل برش پلیباسی در SARS-CoV-2 ناشناخته است ، و تعیین تاثیر آن بر قابلیت انتقال و پاتوژنز در مدلهای حیوانی مهم خواهد بود. آزمایشات با SARS-CoV نشان داده است که درج محل شکاف فورین در محل اتصال S1-S2 فیوژن سلولی را بدون تأثیر ورود ویروسی تقویت می کند. علاوه بر این ، شکاف کارآمد سنبله MERS-CoV باعث می شود تاج ویروس مانند MERS از خفاش ها به سلولهای انسانی آلوده شود. در ویروس های آنفلوانزای مرغی ، تکثیر سریع و انتقال در جمعیت مرغ بسیار متراکم برای دستیابی به محل های برش پلیباسی در پروتئین هموگلوتینین (HA) ، که تابعی شبیه به پروتئین سنبله coronavirus دارد.بدست آوردن محل های برش پلیباسی در HA ، با الحاق یا ترکیب مجدد، ویروس های آنفلوانزای مرغی کم بیماری زایی را به اشکال بسیار بیماری زا تبدیل می کند. کسب مکانهای شکاف پلیباسی توسط HA نیز پس از عبور مکرر در کشت سلولی یا از طریق حیوانات مشاهده شده است.
عملکرد گلیکان های پیش بینی شده مرتبط با O مشخص نیست ، اما آنها می توانند یک “دامنه موسین مانند” ایجاد کنند که اپی توپ یا مانده های کلیدی در پروتئین سنبله SARS-CoV-2 را محافظت می کند. چندین ویروس از حوزه های مانند موسین به عنوان سپرهای گلیکان درگیر سیستم ایمنی استفاده می کنند. اگرچه پیش بینی گلیکوزیلاسیون وابسته به O قوی است ، مطالعات آزمایشگاهی برای تعیین اینکه آیا این مکان ها در SARS-CoV-2 استفاده می شوند مورد نیاز است.

نظریه های ریشه SARS-CoV-2
غیرممکن است که SARS-CoV-2 از طریق دستکاری آزمایشگاهی یک کرونا ویروس مانند SARS-CoV پدید آمده باشد. همانطور که گفته شد ، RBD از SARS-CoV-2 برای اتصال به ACE2 انسانی با یک راه حل کارآمد متفاوت از آنچه که قبلاً پیش بینی شده است ، استفاده نموده است. علاوه بر این ، اگر دستکاری ژنتیکی انجام شده بود ، احتمالاً یکی از چندین سیستم ژنتیکی معکوس موجود برای بتا کرونا ویروس استفاده می شد. با این حال ، داده های ژنتیکی به طور غیرقابل انکار نشان می دهد که SARS-CoV-2 از ستون فقرات نوعی ویروس که قبلاً استفاده نشده مشتق شده است.
در عوض ، ما دو سناریو را پیشنهاد می كنیم كه می توانند منشأ SARS-CoV-2 را توضیح دهند: (الف) انتخاب طبیعی در میزبان حیوانات قبل از انتقال زونا (انتقال مشترک انسان و دام). و (ب) انتخاب طبیعی در انسان به دنبال انتقال جانورشناسی. ما همچنین بحث می کنیم که آیا انتخاب در طول گذر می تواند موجب SARS-CoV-2 شود.

الف) انتخاب طبیعی در میزبان حیوانات قبل از انتقال زونا (انتقال مشترک انسان و دام)
از آنجا که بسیاری از موارد اولیه COVID-19 به بازار Huanan در ووهان مرتبط بودند ، این امکان وجود دارد که یک منبع حیوانی در این مکان وجود داشته باشد. با توجه به شباهت SARS-CoV-2 به کرونا ویروسهای مانند SARS-CoV ، احتمالاً این خفاش ها به عنوان میزبان مخزن برای نیایاخته آن عمل می کنند. اگرچه RaTG13 ، از یک خفاش Rhinolophus affinis نمونه برداری شده است ، در کل حدود ۹۶% با SARS-CoV-2 یکسان است ، سنبله آن در RBD متفاوت است ، این نشان می دهد که ممکن است به طور مؤثر با ACE2 انسان متصل نشود (شکل ۱a) .
پنگولین های مالایی (Manis javanica) که به طور غیرقانونی به استان گوانگدونگ وارد می شود حاوی کرونا ویروسهای مشابه SARS-CoV-2 است. اگرچه ویروس خفاش RaTG13 نزدیکترین ژن به SARS-CoV-2 در ژنوم است ، اما برخی از کرونا ویروسهای پانگوولین شباهت زیادی با SARS-CoV-2 در RBD دارند ، از جمله شش باقی مانده اصلی RBD (شکل ۱). این به وضوح نشان می دهد که پروتئین سنبله SARS-CoV-2 بهینه شده برای اتصال به ACE2 شبیه به انسان نتیجه انتخاب طبیعی است.

مصرف پنگولین!!

نه بتا کرونا ویروس های خفاش و نه بتا کرونا ویروسهای پنگولین نمونه برداری شده تا کنون مکان های برش پلیباسی ندارند. اگرچه هیچ گونه کرونا ویروس حیوانی مشخص نشده است که به اندازه کافی شبیه به نیای مستقیم SARS-CoV-2 باشد ، تنوع کرونا ویروس در خفاش ها و گونه های دیگر بطور گسترده ای مورد استفاده قرار نمی گیرد. جهش ، الحاق و حذف می تواند در نزدیکی محل اتصال S1-S2 از کرونا ویروس رخ دهد ، که نشان می دهد که محل برش پلیباسی می تواند توسط یک فرایند تکاملی طبیعی بوجود آید. برای اینکه ویروس پیش ساز هر دو محل برش پلیباسی و جهش موجود در پروتئین سنبله مناسب برای اتصال به ACE2 انسانی را بدست آورد ،یک میزبان حیوانات احتمالاً باید از تراکم جمعیت بالایی برخوردار باشد (برای این که انتخاب طبیعی بتواند به طور مؤثر انجام شود) و یک ژن رمزگذاری ACE2 که شبیه ارتولوگ انسانی است.

ب) انتخاب طبیعی در انسان پس از انتقال زونا (انتقال مشترک انسان و دام)
این امکان وجود دارد که یک نیای سازنده SARS-CoV-2 به سمت انسان جهش ناگهانی یابد و ویژگیهای ژنومی را که در بالا از طریق سازگاری در انتقال غیرقابل مشاهده انسان به انسان توضیح داده شده است ، به دست آورد. پس از به دست آوردن ، این سازگاری ها باعث می شود تا همه گیر بیماری از کار بیفتد و یک دسته از موارد به اندازه کافی بزرگ برای تحریک سیستم نظارتی که آن را شناسایی کرده است ، ایجاد کند.
تمام ژنوم های SARS-CoV-2 که تاکنون توالی شده اند دارای ویژگی های ژنومی هستند که در بالا توضیح داده شده اند و از این رو از یک جد مشترک است که آنها نیز داشتند مشتق شده است. حضور در پنگولین های RBD بسیار شبیه به SARS-CoV-2 بدین معنی است که می توانیم استنباط کنیم این نیز احتمالاً در ویروسی بود که به سمت انسان جهش پیدا کرده است. این کار باعث می شود که در هنگام انتقال انسان به انسان محل قرارگیری شکاف پلیباسی رخ دهد.
برآورد زمان جدیدترین نیای مشترک SARS-CoV-2 ساخته شده با داده های توالی فعلی ، نشانگر ظهور ویروس در اواخر نوامبر ۲۰۱۹ تا اوایل دسامبر ۲۰۱۹ است ، سازگار با اولین موارد تایید شده در گذشته. از این رو ، این سناریو دوره ای از انتقال ناشناخته در انسان را بین واقعه زونای اولیه و دستیابی به محل برش پلیباسی فرض می کند. اگر بسیاری از وقایع زونائی پیشین وجود داشته اند كه زنجیره های كوتاه انتقال انسان به انسان را در طی مدت طولانی ایجاد كرده اند ، می توانند از فرصت كافی برخوردار باشند. این در واقع یک وضعیت مانند MERS-CoV است ، که نتیجه جهش های مکرر ویروس از شترها برای موارد انسانی ، تولید عفونت های منفرد یا زنجیره های انتقال کوتاه است که در نهایت برطرف می شوند و هیچ گونه سازگاری با انتقال پایدار ندارند.
مطالعات بانک های نمنونه های انسانی مربوط می توانند اطلاعاتی در مورد اینکه آیا چنین گسترش رمزنگاری رخ داده است را ارائه دهند. مطالعات سرولوژیکی گذشته نگر نیز می تواند آموزنده باشد ، و چند مطالعه انجام شده است از جمله قرار گرفتن در معرض سطح پایین به کرونا ویروس های مانند SARS-CoV در مناطق خاصی از چین است. از نظر انتقادی ، با این حال ، این مطالعات نمی تواند تشخیص دهد که آیا قرار گرفتن در معرض ناشی از عفونت های قبلی با SARS-CoV ، SARS-CoV-2 یا سایر کرونا ویروس های مانند SARS-CoV شبیه است. برای تعیین میزان قرار گرفتن در معرض انسان قبلی در برابر SARS-CoV-2 باید مطالعات سرولوژیک دیگری انجام شود.

ج) انتخاب حین گذار
تحقیقات اساسی مربوط به عبور کرونا ویروسی شبیه به خفاش SARS-CoV در کشت سلولی و یا مدلهای حیوانات سالهاست که در آزمایشگاههای سطح ۲ ایمنی زیستی در سرتاسر جهان انجام شده است ، و نمونه های مستند از گریز و رهایی آزمایشگاهی SARS-CoV وجود دارد. بنابراین باید احتمال انتشار آزمایشی غیرمجاز SARS-CoV-2 را بررسی کنیم. از نظر تئوری ، این امکان وجود دارد که SARS-CoV-2 جهش های RBD (شکل ۱a) را در طی سازگاری با عبور در کشت سلولی به دست آورد ، همانطور که در مطالعات SARS-CoV مشاهده شده است. یافته کرونا ویروس ها مانند SARS-CoV از پنگولین ها با RBD های تقریباً یکسان ، با این حال ، توضیحی بسیار قوی تر و بدتر از چگونگی دستیابی SARS-CoV-2 از طریق نوترکیبی یا جهش فراهم می کند.

کسب هر دو سایت رخ پلیباسی و گلیکان های وابسته به O نیز بر علیه سناریوهای مبتنی بر کشت میکروبی استدلال می کنند. مکان های جداسازی پلیباسی جدید تنها پس از گذشت طولانی از ویروس آنفلوانزای مرغی کم پاتوژن در شرایط آزمایشگاهی یا داخل بدن مشاهده شده است. علاوه بر این ، یک فرضیه SARS-CoV-2 توسط کشت سلولی یا عبور حیوانات نیاز به جداسازی قبلی ویروس پیش ساز با شباهت ژنتیکی بسیار بالایی دارد ، که توصیف نشده است. پس از آن تولید نسل بعدی یک محل برش پلیباسی احتیاج به عبور مکرر در کشت سلولی یا حیوانات دارای گیرنده های ACE2 شبیه به انسان ها دارد ، اما چنین کارهایی قبلاً توصیف نشده است. سرانجام ، تولید گلیکان های مرتبط با O نیز پیش بینی نمی شود که بخاطر عبور از سلول سلولی اتفاق بیفتد ، زیرا این ویژگی ها دخالت سیستم ایمنی را نشان می دهد.

نتیجه گیری
در میان وضعیت اضطراری بهداشت عمومی جهانی COVID-19، منطقی است بدانیم که ریشه های این موضوع همه گیر چیست. درک دقیق در مورد چگونگی جهش ناگهانی ویروس حیوانات به سرحد گونه ها برای آلوده کردن انسانها به این میزان ، در پیشگیری از وقایع زونائی آینده کمک خواهد کرد. به عنوان مثال ، اگر SARS-CoV-2 در گونه های جانوری دیگری از قبل اقتباس شده باشد ، خطر بروز پیدایش دوباره آینده وجود دارد. در مقابل ، اگر روند تطبیقی در انسان رخ داده باشد ، حتی اگر بارها و بارها تکرار شود ، بعید است آنها به همان سری از جهش ها بپردازند. علاوه بر این ، شناسایی نزدیکترین بستگان ویروسی SARS-CoV-2 که در حیوانات گردش می کند مطالعات عملکرد ویروسی را تا حد زیادی کمک خواهد کرد. در واقع ، در دسترس بودن توالی خفاش RaTG13 به فاش جهش های کلیدی RBD و مکان شکاف پلیباسی کمک میکند.
ویژگیهای ژنومی که در اینجا شرح داده شده است ممکن است بخشی از آلودگی و انتقال SARS-CoV-2 را در انسان توضیح دهد. اگرچه شواهد نشان می دهد که SARS-CoV-2 یک ویروس دستکاری شده هدفمند نیست ، اما در حال حاضر اثبات یا رد سایر نظریه های مبداء آن که در اینجا شرح داده شده غیرممکن است. با این حال ، از آنجا که ما همه ویژگی های قابل توجه SARS-CoV-2 ، از جمله RBD بهینه شده و محل برش پلیباسی ، در کرونا ویروس های مربوط در طبیعت را مشاهده کردیم ، ما باور نداریم که هر نوع سناریو مبتنی بر آزمایشگاه قابل قبول است.

داده های علمی بیشتر می توانند توازن شواهد را به نفع یک فرضیه دیگری سوق دهند. بدست آوردن توالی های ویروسی مرتبط از منابع حیوانی قطعی ترین راه آشکار شدن منشا ویروسی است. به عنوان مثال ، مشاهده آینده یک مکان شکاف پلیباسی متوسط یا کاملاً تشکیل شده در ویروس مانند SARS-CoV-2 از حیوانات حتی از فرضیات انتخاب طبیعی حتی بیشتر حمایت می کند. همچنین به دست آوردن داده های ژنتیکی و کاربردی بیشتر در مورد SARS-CoV-2 ، از جمله مطالعات حیوانی ، مفید خواهد بود. شناسایی یک میزبان واسطه بالقوه SARS-CoV-2 ، و همچنین توالی ویروس از موارد اولیه ، به طور مشابه می تواند بسیار آموزنده باشد. صرف نظر از مکانیسم های دقیق که SARS-CoV-2 از طریق انتخاب طبیعی به وجود آمده ، نظارت مداوم بر ذات الریه در انسان و حیوانات دیگر از اهمیت بالایی برخوردار است.

.

.

تعدادی از مقالات ارائه شده در “خانه ژورنال دانشجویان ایران” در مورد بیماری کرونا ویروس ۲۰۱۹ (Coronavirus disease 2019) یا COVID19 عبارتند از:

سنبله (یا برجستگی) گلیکوپروتئین کرونا ویروس جدید کووید ۲۰۱۹ حاوی فورین مانند محل شکاف در کرونا ویروس از همان شاخه (کلاد) غایب است

درمان تجربی با داروی Favipiravir برای بیماری کرونا ویروس کووید ۱۹ : یک مطالعه کنترلی اوپن لیبیل

بیماری قلبی عروقی و کووید ۱۹ (COVID-19)

مقایسه بیماران بستری با سندرم حاد تنفسی ناشی از کرونا ویروس کووید ۱۹ ( COVID-19 ) و آنفلوانزا A H1N1

اپیدمیولوژی ، تشخیص و درمان کرونا ویروس کووید ۱۹ ( COVID-19 )

من سامان نصیری نویسنده این مقاله هستم.

تاریخ انتشار: 6 آوریل 2020
234 بازدید

مطالب مرتبط

دیدگاه ها

مجوزها و نمادها


logo-samandehi

پل های ارتباطی با ما …

تبریز ، بخش مقصودیه ، خیابان ارتش جنوبی، کوچه شهید شهابی ، بن بست باغچه ، پلاک ۸۷ ، طبقه 4
تلفن تماس : 04135421108-09307584802
ایمیل : entofa@gmail.com


Unit4,No87,Baghcheh Alley,South Artesh ST,Azadi ave,MAGHSUDIYEH, Tabriz, Iran
کلیه حقوق این وب سایت محفوظ می باشد . طراحی و توسعه آلسن وب    All rights reserved © 2020 Entofa